隔代、多代“遗传”新说

浪费了一天时间以后(呃，下午看完了无肌肉宅男精神胜利片the social network)，今天晚上心发慌。突然起意要看paper，好像这样可以堵上一点内疚感。上次给小蓟写文章（还是没写完……）讲胎儿期经历和成年健康的关系时，剩下一部分没有写，因为只听说过，却不熟悉。这一部分是transgenerational effect，也就是一个人父母的早期经历、甚至祖父母的早期经历如何影响到此人的健康。这部分内容，恐怕是都哈学说里最奇妙也颇神秘的一部分，上学期我最爱的那门课上仅就此读过一篇文章，是个瑞典研究组写的。我知道后来他们还在同一个cohort身上持续研究了一阵，于是把所有的文章都找来——从2001年第一篇开始，一共有四篇。

因为作者、研究对象都没变，这四篇文章起码在methods部分重合颇多，很多段落直接copy-paste，故事又是连着讲的，看起来很快。这些人在瑞典北边一个颇为与世隔绝的小山村找来过去几百年的农业收成数据、以及出生在上世纪初的人的死亡数据，发现祖父母——尤其是爷爷——的经历，对孙儿孙女的寿命有着很大影响。如果爷爷在青春期前那几年经历了收成不错的好日子，孙辈寿命就短（！！！！！），相反，经历了歉收饥荒的，寿命就长。这两者之间平均寿命的差距可以达到30年！！！！！！

这是第一篇文章的发现。

我接着看了后面的文章，主要意思差不多。只是在这个基础上继续做得更细一些。譬如第二篇重点放在死于心血管疾病和糖尿病的人身上，第三篇着重看male-line specific effect并加了一个新的现代cohort（但做的不多，而且和全篇故事有些游离），第四篇我只看了abstract，因为就是第三篇的延伸，重复确认一下已有的发现。在看这些文章的时候，少不得又拉拉杂杂看了些别的，大多是更早期的研究。实际上更早的流行病学研究只有两个（动物模型的多一些）——当然可以理解，跟踪祖孙三代人不是容易的。

本来我对这个方向相当感兴趣，看完以后，我却有点后退，而且觉得自己脑子里更加混乱了。首先是结果的复杂性：爷爷奶奶外公外婆爸爸妈妈分别有不同的影响，而且经受好收成或者坏收成的时期不同也会有不同的效果——这效果也因经历者与后代的关系不同而不同（爷爷的关键期是前青春期，奶奶的是婴儿期），还有，不同的效果在做不同的分析之后有不同的变化。我脑子里本来事先画了张清清楚楚的表格，一面看一面往上加东西，结果很快这个矩阵就变成了一团乱麻。其次是缺乏生物进化上说的通的解释。我是个进化论控——自然我意识到这是一个很大的缺点，且不说中性进化学说对达尔文的挑战，就算达尔文的学说再好，事事都要推到“选择优势”上去，显然也太过分。然而我总要有一个清楚明白能够make sense的生物机制吧！虽然作者在第三篇文章里花了不少篇幅解释发育中关键期的不同和男女生殖细胞成熟期如何不谋而合，然而我依然觉得这些解释太浅层，与研究结果的复杂性重要性完全不匹配。而这一“好日子导致坏结果”的发现与mismatch theory里的不符合之处，格外引人注目，但是作者居然也不加讨论，让人着实失望。最后当然是所有研究都在一个特定人群里做的（小地方，与世隔绝，样本比较小，谁知道这帮人遗传上有没有什么特别weird的地方），external validity太值得推敲了。

哦，还有那个三十年的差别，三十年啊三十年！！这在public health上面是什么概念？！要让我相信我素未谋面的爷爷在他9-12岁的时候是顿顿油大还是天天前胸贴后背能对我的寿命有这么大的影响，哪怕只是具有统计欺骗意义的“平均寿命”，不拿出如山铁证，我是很难接受的（尤其是我掐指一算，油大的可能并不小）……

Don’t get me wrong，我并未质疑这几篇文章的可信性，我也并未因此对这个领域产生怀疑，我依然觉得这些发现非常fascinating，而且我相信它如同冰山一角，哪怕不够全面不够完美，其下许多未知的东西，一旦揭示出来，将非常激动人心。但是，我只是退后一步问自己：你以后想做类似的方向吗？还是从更加可靠、更加稳妥的地方起步呢？而我恐怕，这几个月以来，自己的答案，越来越倾向于后者——起码，在未来三年。但如何平衡可靠与平庸，实在是一个让人伤脑筋的问题。还好（还好？），有很多外在客观因素帮我限定自己的boundary，大约也不会走得太远。

中国学龄儿童乙肝疫苗接种

呃，还不想睡觉，再写一个。这两个post都是和中国有关的，但这不说明我只关心中国的健康医学事件——当然实际上我确实最关心，呵呵。

今天中午的seminar上，来了一个Health Management and Policy（HMP）系的新教授David Hutton。他讲的内容是有关乙肝疫苗接种的cost-effectiveness analysis。

我在去年就听说中国现在给所有学龄儿童注射乙肝疫苗，在我偶尔去的那个论坛（是什么我忘了。。。。），争议非常大，负面评价很多。我因为不懂，完全没有任何站边的想法。今天这位年轻学者恰好曾参与到这个政策制定之后的研究工作中去，他所提供的信息与视角就特别难能可贵。

作为一个政策与经济方面的学者，他所做的是这一领域非常常见的成本-效益分析。因为能提高人群健康的政策与方法往往也要花钱，花到什么样的程度是值得的，是一个非常需要研究，也需要量化（虽然有时量化可能看起来不够人道）的任务。根据WHO的定义，如果为每一个个体延长每一个“健康年”（quality-adjusted life year）所花费的金钱是这个国家的人均GDP，那就是非常值得的，如果花销在三倍人均GDP之内，就是值得的。之上就太高啦。

这位新秀教授对不同的intervention方案（不普查只接种、普查之后接种、普查之后治疗患者但是不接种等）进行cost-effectiveness评估之后，认为不普查，全民（学龄儿童）接种是最合适的的方案。实际上，这也是最后中国政府采纳的方案。

我问了两个问题：第一，已经得了乙肝或者曾接受乙肝疫苗注射的孩子在接受一次疫苗会不会有副作用。第二，他们的模型是否考虑了不同地域间乙肝传染严重性不同的问题。

Hutton首先跟我确认疫苗不会对这两种人群有负面作用。其次他展示了他们的sensitivity analysis，该分析表明，在中国目前的人均GDP情况下（25000人民币），哪怕一个地区的发病率低到全国平均发病率的1/5（大城市、北京上海等），这种“不普查只接种”的方案也是很cost-effective的。我想，经过这个seminar，我对国内学龄儿童乙肝疫苗接种的项目的质疑度，起码从80%下降到30%。

没有解决的质疑：

1）他们的模型没有考虑到母婴传播，或者广义上来说的疾病动态传播——一部分人打疫苗之后，保护的不光是他们自己，还有其他人。当然，这一缺陷很可能是underestimate了疫苗的作用。

2）每个地区执行度的问题

3）家长的抵制问题兼沟通问题，譬如我曾去的那个论坛，没有一个人提及这背后有着这么多研究和调查——也许他们根本不知道？

4）最根本的问题：一个公共卫生的政策，究竟在多大程度上应该基于这样的研究的问题。我个人认为宏观政策应该在很大程度上基于此类研究，但是微调可以更加因时因地制宜。

一定还有很多关于这个问题的细节信息不知道，但是我觉得这个seminar让我接触到一些新鲜的东西，还是非常有用的。

出生于中国三年饥荒期与高血糖的关系

Early life exposure和chronic disease的关系，所谓的developmental origin of health and disease，恐怕是迄今为止最让我着迷的研究领域。无论从宏观还是微观上都有东西可做，有结结实实的生物机制，所反映出来的进化与适应非常满足人的 逻辑与想象力，同时又很有实际意义。

昨天下午看到一篇文章，Exposure to the Chinese Famine in Early Life and the Risk of Hyperglycemia and Type 2 Diabetes in Adulthood （Li et al., 2010)，一下子抓住了我的注意力。在这个领域，不幸的历史事件，譬如饥荒，常常成为难得的研究良机。最经典的恐怕是荷兰在二战期间的Hunger winter，几十年来有许多有趣的发现。一个常见的理论（the thrifty phenotype）是，若在胎儿期营养不良，胎儿的身体会“以为”自己一生将面临饥荒，从而发育出许多适应饥荒的功能，但如果出生后并没有遭遇饥荒，这种 mismatch会导致许多疾病。

我自从看荷兰文章起，脑子后面就一直模模糊糊地惦记着中国的五十年代末到六十年代初三年饥荒（btw，我拒绝使用“三年自然灾害”这个词语），直到这篇文章跃入眼帘，惊喜的心情真是不言而喻。更好的是，看完全文，我觉得这是一篇相当不错的文章（怪不得发表在Diabetes上）。实验 设计非常细致，统计分析基本上没有任何我可以找到的硬伤。在investigate effect modification的时候，使用stratified analysis，而非普通的多元线性回归——当然这是因为样本大，不怕损失statistic power，几千人呢。。。。

主要发现与 The thrifty phenotype的理论一致：出生在饥荒期的与患有高血糖有正相关，而在那些经济条件好，或者食物结构偏“油大”的人群中这一现象尤其突出：在生于饥荒 且成年后经济条件好的人群中，高血糖的普遍程度（prevalence）达到仅生于饥荒，或者仅成年后经济条件好的人群的4-2倍。我盯着这篇文章fig 2横挑鼻子竖挑眼地看了快半小时，最后的结论是：truly dramatic.

一些想法：

1）作者刻意研究农村人群，因为农民受灾更重。而且我觉得农民受灾的程度比城市人口要homogenous一些（农民搞到食物路子少）。

2）Sensitivity analysis是个有用的好东西。

3）Sexy的统计方法固然好，但正如某篇方法学专家的文章所说，流行病学里真正牛逼的发现，很少有不能用简单的2×2 table说清楚的。或者，真正dramatic的效应怎么做都有，但是怎样研究那些更加subtle的效应就很让人头疼。而且，大多数影响人类健康的东西，恐怕都是subtle的。。。。难。

像荷兰饥荒的研究者一样，这些研究者同时也调查了出生在三年饥荒和精神分裂、心血管疾病、肥胖症之间的联系。不过我发现他们还没有研究癌症，不晓得是不是正在进行中。毕竟如果有了一个稳定的人群，接下来分析不同的疾病/健康结果就是相对简单的事情。尤其是如果他们能够长期地跟踪这些人，当他们步入老年的时候，各种慢性病发病率升高，必然会有更加有趣的研究结果出来。

作者里有中国cdc的人员、荷兰饥荒的研究者与哈佛公卫学院的教授，从配置上来看，是非常不错的研究队伍。值得继续关注。

开一个学术研究的分类。。。。

在大眼瞪小眼得和电脑上的空白文档交流了大半小时感情之后，我终于决定放弃今天晚上的写作计划，转战blog。。。。

决定开一个新的分类，写一些与学术研究有关的笔记，会和健康、医学、公共卫生有关。呃，那个，因为，羞答答地说，自从转入公共卫生之后，不是觉得自己终于找到真爱了么。不管这老房子着火能烧多久，也留下点纪念嘛。

会写写看到的有趣文章，听到的讲座，思考的心得。既然是学术内容，文采就不讲究了。在记录的过程中，增强记忆，也理清思路。